La segunda temporada comienza siete horas después del final de la primera temporada, cuando el plan principal (coger un avión que los sacara directamente del país) fracasa y tiene que recurrir a un plan secundario. Por suerte Michael tenía preparado todo en caso de que fracasara el plan principal.
Nick Savrinn es asesinado y Verónica descubre la casa donde está escondido Terrence Steadman, pero es asesinada también por uno de los agentes encargados de la seguridad del propio Steadman. Un personaje más se une a la serie, Alexander Mahone que es un agente del FBI encargado de la búsqueda y captura de los ocho fugados.
Durante la segunda temporada, cada uno sigue la fuga por su lado sobreviviendo como puede. John Abruzzi es engañado e intentando matar a la persona que hizo que la encarcelaran, el FBI lo encuentra, al no querer rendirse muere intentando disparar a Mahone.
Los que quedan no tardan en coincidir en Utah, en concreto en O’Tooele, donde hay enterrados $5 millones, el dinero de DB Cooper. Por desgracia, Mahone atrapa y mata a Tweener.
Las cosas se complican, al final solo T-Bag consigue el dinero y los demás huyen porque están a punto de ser capturados. Cada uno sigue por su lado, Lincoln va a buscar a su hijo y lo lleva con su padre, que tiene los recursos suficientes para protegerle. Michael por fin conoce a su padre y junto con Lincoln y Sucre van a tomar un avión a México. En el camino Mahone dispara a Aldo (padre de Lincoln y Michael) y éste muere. Esto provoca que Michael y Lincoln dejen de querer huir y empiecen a luchar así que Sucre se va a México y los hermanos se quedan en América.
A todo esto, el padre de Sarah es asesinado y lo intentan hacer pasar por un suicidio. Intentan matar también a Sarah pero consigue escapar y reencontrarse con Michael. Poco después
vuelven a tratar de matarla, esta vez Paul Kellerman, pero ella escapa una vez más. Debido a esto Kellerman es despedido del complot y ya no cuentan con su ayuda, incluso ordenan matarle. Kellerman, demuestra ser inteligente una vez más y se da cuenta del plan de su muerte; Mahone es el encargado de ejecutar el plan, pero Kellerman se adelanta y dispara sobre Mahone. Luego salva a Michael y Lincoln de la policía y juntos huyen para luchar contra la presidenta. Kellerman les comenta a los dos: “la presidenta arruinó vuestras vidas y ahora ha arruinado la mía. Si quieren vengarse de esa perra yo puedo ayudarles, pero tiene que ser ¡ahora!”, refiriéndose a ella.
Kellerman se va con los dos hermanos a buscar a Terrence Stedman para demostrar la inocencia de Burrows y el complot de la ya presidenta de los EE UU y la Compañía. En el camino hacia Terrence, Michael y Burrows deciden aparecer en televisión para decir que Burrows es inocente y para concertar una cita de manera sobreentendida con Sara. Una vez que Kellerman, Michael y Burrows encuentran a Terrence éste quiere acabar de una vez con lo que está pasando y se suicida. Puesto que le quitaron los dientes y le quemaron las huellas, el cuerpo muerto de Terrence no les sirve para demostrar nada y tienen que huir una vez más. Cuando por fin se encuentran Michael y Sarah ésta reconoce a Kellerman y hay un conflicto entre los cuatro. Finalmente Sarah decide enseñarle la llave que encontró junto al cuerpo muerto de su padre, y que es la única posiblidad que tienen de demostrar la inocencia de Burrows. Kellerman dice que es la llave de un club de fumadores de Chicago, así que cojen un tren en el que Sarah intenta matar a Kellerman. Finalmente no lo consigue.
Michael, Burrows, Kellerman y Sarah llegan a Chicago para ir a recoger lo que se esconde dentro de la caja que abre la llave de Sarah, resulta ser una grabación que podría demostrar la inocencia de Burrows, pero la grabación no tiene validez ante un juez así que tendrán que buscar otra manera de desmostrar su inocencia. También dejan a Kellerman de lado, ya que Sara le tiene mucha cólera por lo que le hizo. Mientras Bellick tiene que ir a por Sucre que acaba de encontrar a Mari Cruz y se van a vivir a casa de la tía de él.
haywire intenta ir a Holanda pero se suicida cuando lo apresa mahone. Por otro lado Benjamin se entregó a la policía haciendo un trato con Mahone, él pedía que le den un tratamiento a su hija que padece de una enfermedad, y que liberen a su esposa que fue arrestada por la policía días antes; y todo eso a cambio de ayudarle a encontrar a Michael. Pero "La Compañía" le ordenó a Mahone matar a Benjamin, pues ya no les era útil, porque al parecer, Michael estaba muy cerca de ellos; entonces Mahone le propone a Benjamin que se ahorque a cambio del bienestar de su familia, y este lo hizo. Los policías de la cárcel le cogen y no lo dejan morir. Por otro lado, Michael consigue hablar con Caroline en un mitin, que también vigila Kellerman. Le chantajea con una cinta que tiene grabada una conversación con Terrence, después de que Lincoln lo "matara". Le
pide el perdón presidencial para él y Linc. Mahone encuentra a Sara sola en la habitación. La presidenta decide dimitir por un cáncer maligno dadas las amenazas de sus agentes de chantajearla. Entonces las cinta no sirve para nada y Scofield y Burrows deben desaparecer. Sara le quita la pistola a Mahone tras una charla sobre los tranquilizantes que toma el agente, y sale del hotel, pero todo está planeado y los agentes compañeros de Mahone, la siguen. Mientras, en México, Sucre ve en la televisión que T-Bag ha perdido la bolsa con los cinco millones de dolares en el aeropuerto y sale de casa. Cuando vuelve ve que Bellick está allí para llevárselo detenido para cobrar 100000$ pero Sucre y Bellick hablan y piensan que es mejor coger el dinero que T-Bag perdió en el aeropuerto.
Los hermanos llegan por fin a Panamá. Sucre se dirige con Bellick al aeropuerto para rescuperar
los cinco millones, sin embargo T-Bag se les adelanta. Por ello el trato entre Bellick y Sucre se complica. Mr Kim recibe órdenes de cambiar la estrategia de captura de los fugados, por lo que se reune con Mahone para decirle que ahora los quiere vivos. Por otro lado Mahone va a ser llevado a juicio por los crímenes que ha cometido. Entre los testigos que declararán en su contra se encuentra C-Note que es liberado y puesto en el programa de protección de testigos. Sara se entrega a las autoridades para que no capturen a Michael. Al final del episodio se ve a Mahone antes de subirse a un avión con destino a Panamá.
Después de haber encontrado al barco "Christine Rose", Michael va a Panama City a buscar a T-Bag para entregarlo a las autoridades y también para ayudar a Sucre. Sin embargo, Linc sigue a Michael y se encuentra cara a cara con Mahone. Mientras tanto, Sara esta en una mala situacion porque las unicas pruebas que tiene para su defensa es el mensaje de Michael del capitulo 15. Bellick, Sucre y Michael encuentran a T-Bag, pero en la confusión Bellick es dejado atras, herido, y llevado por la policia. Michael, Sucre y T-Bag encuentran un coche cerca y poco después, Sucre sale herido por culpa de T-Bag y T-Bag se escapa con el dinero. Michael lo persigue y se enfrentan, Michael gana y se va con el dinero, dejando a T-Bag con un puñal clavado por el antebrazo al piso de una casa abandonada atrapandolo la policía.
Mientras tanto, Kellerman intenta suicidarse, pero llega su hermana y le dice que intente reparar todo el daño que ha causado. Entonces decide ir a ayudar a Sara y ser testigo de los acontecimientos. Michael llega al barco y ve que Lincoln no está, justo entonces Lincoln le llama y le dice que Mahone lo tiene prisionero y le dice que si Michael no va donde le diga con los 5 millones de dólares y el barco, matará a su hermano. Mahone pensaba hacerlo de todas formas por la sed de venganza por cómo le habían hecho quedar los dos hermanos.Cuando Mahone lincoln y Michael estan en el almacén, aparece Kim, que quiere ver a los fugitivos en persona y empieza un tiroteo entre Kim, Mahone y los nuevos "amigos" de Scofield (a los que pide droga). Mahone consigue escapar de los hermanos pero lo empieza a perseguir la policía, ya que los hermanos han colocado gran cantidad de marihuana y cocaína en la embarcación que Scoield se ve obligado a dar y han llamado a la policía.
En el capítulo final, Lincoln queda absuelto de todos los cargos, Mahone intenta huir con el "Cristina Rose", aunque las autoridades panameñas lo detienen por llevar cocaína colocada por Michael en la embarcación. Sara queda absuelta por la declaración que le hizo Paul Kellerman en el último momento (y a quien despues disparan aunque no se ve su cadaver) y vuelve a Panamá a reencontrarse con Michael.
Sin embargo, antes de lograr escapar con un bote ya preparado, aparece Bill Kim, que tira los 5 millones de dólares al río. Sara mata a Kim en el momento que las autoridades panameñas entran en escena y comienzan a perseguir a los tres. Logran acorralar a Michael y a Sara. Michael decide sacrificarse por Sara y asume la culpa del asesinato.
Por esto lo encierran en una prisión de Panamá llamada SONA, donde también han encerrado a
Mahone. SONA es una prisión Panameña donde encierran a los delincuentes más peligrosos y donde no existe la autoridad, no hay guardias y los delincuentes lideran el lugar. Al ingresar también encuentra a Bellick golpeado y desnudo en el suelo.
Concluyendo la segunda temporada con Michael atravesando una puerta hacia un lugar que no logramos ver. Todo lo que podemos oír es el sonido de hombres que cantan y el ruido de sus pies mientras sale a través de la puerta hacia la lluvia. Es muy probable que allí se encuentre el patio de esta prisión.
Las cosas se complican, al final solo T-Bag consigue el dinero y los demás huyen porque están a punto de ser capturados. Cada uno sigue por su lado, Lincoln va a buscar a su hijo y lo lleva con su padre, que tiene los recursos suficientes para protegerle. Michael por fin conoce a su padre y junto con Lincoln y Sucre van a tomar un avión a México. En el camino Mahone dispara a Aldo (padre de Lincoln y Michael) y éste muere. Esto provoca que Michael y Lincoln dejen de querer huir y empiecen a luchar así que Sucre se va a México y los hermanos se quedan en América.
vuelven a tratar de matarla, esta vez Paul Kellerman, pero ella escapa una vez más. Debido a esto Kellerman es despedido del complot y ya no cuentan con su ayuda, incluso ordenan matarle. Kellerman, demuestra ser inteligente una vez más y se da cuenta del plan de su muerte; Mahone es el encargado de ejecutar el plan, pero Kellerman se adelanta y dispara sobre Mahone. Luego salva a Michael y Lincoln de la policía y juntos huyen para luchar contra la presidenta. Kellerman les comenta a los dos: “la presidenta arruinó vuestras vidas y ahora ha arruinado la mía. Si quieren vengarse de esa perra yo puedo ayudarles, pero tiene que ser ¡ahora!”, refiriéndose a ella.
Michael, Burrows, Kellerman y Sarah llegan a Chicago para ir a recoger lo que se esconde dentro de la caja que abre la llave de Sarah, resulta ser una grabación que podría demostrar la inocencia de Burrows, pero la grabación no tiene validez ante un juez así que tendrán que buscar otra manera de desmostrar su inocencia. También dejan a Kellerman de lado, ya que Sara le tiene mucha cólera por lo que le hizo. Mientras Bellick tiene que ir a por Sucre que acaba de encontrar a Mari Cruz y se van a vivir a casa de la tía de él.
pide el perdón presidencial para él y Linc. Mahone encuentra a Sara sola en la habitación. La presidenta decide dimitir por un cáncer maligno dadas las amenazas de sus agentes de chantajearla. Entonces las cinta no sirve para nada y Scofield y Burrows deben desaparecer. Sara le quita la pistola a Mahone tras una charla sobre los tranquilizantes que toma el agente, y sale del hotel, pero todo está planeado y los agentes compañeros de Mahone, la siguen. Mientras, en México, Sucre ve en la televisión que T-Bag ha perdido la bolsa con los cinco millones de dolares en el aeropuerto y sale de casa. Cuando vuelve ve que Bellick está allí para llevárselo detenido para cobrar 100000$ pero Sucre y Bellick hablan y piensan que es mejor coger el dinero que T-Bag perdió en el aeropuerto.
los cinco millones, sin embargo T-Bag se les adelanta. Por ello el trato entre Bellick y Sucre se complica. Mr Kim recibe órdenes de cambiar la estrategia de captura de los fugados, por lo que se reune con Mahone para decirle que ahora los quiere vivos. Por otro lado Mahone va a ser llevado a juicio por los crímenes que ha cometido. Entre los testigos que declararán en su contra se encuentra C-Note que es liberado y puesto en el programa de protección de testigos. Sara se entrega a las autoridades para que no capturen a Michael. Al final del episodio se ve a Mahone antes de subirse a un avión con destino a Panamá.
Mahone. SONA es una prisión Panameña donde encierran a los delincuentes más peligrosos y donde no existe la autoridad, no hay guardias y los delincuentes lideran el lugar. Al ingresar también encuentra a Bellick golpeado y desnudo en el suelo.
Michael Scofield es un ingeniero que comete un crimen con la idea de que lo encierren en la prisión de Fox River , donde su hermano está condenado a muerte por un crimen que no cometió: el asesinato del hermano de la vicepresidenta.
